《神秘海域》系列是索尼旗下主機平臺最具影響力的作品之一，《神秘海域4》與前作相比，風格上會有一些轉變，本作將是該系列中比較“黑暗”的一作，而且會比以前更加重視劇情。

游戲的故事發生在《神秘海域3：德雷克的詭計》三年后，所在地為馬達加斯加殖民地，場景從印度洋上的東非國家一貫穿到各種白雪皚皚的室外，兄弟兩人將會對抗反派寶藏獵人Rafe以及Nadine。

除了堤防敵人的陰險狡詐以外，德雷克還要時刻提防山姆的各種魯莽行徑。